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霍奇金淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤中的CD30阳性

1.霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤之所以分开，是由于其肿瘤细胞的形态学特殊、且混有大量非肿瘤性细胞。霍奇金淋巴瘤又可进一步分为结节性淋巴细胞为主型、经典型（包括结节性硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞消减型）。经典型霍奇金淋巴瘤一般CD30在细胞膜和高尔基体区强阳性表达，而结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤则无此特点。

图1. 经典型霍奇金淋巴瘤累及脾脏及淋巴结。（A）多发肿瘤结节，破坏了正常的脾脏结构。（B）这些肿瘤结节内有簇状的怪异、多核瘤巨细胞，细胞核不规则，染色质粗糙，核仁显著。（C）偶见伴巨大核仁的R-S样瘤细胞。

图2. 发生于淋巴结的经典型霍奇金淋巴瘤。

经典型霍奇金淋巴瘤患者年龄呈双峰分布，但结节性硬化性亚型及结节性淋巴细胞为主型例外。部分经典型霍奇金淋巴瘤患者通过原位杂交可检出EB病毒序列，混合细胞型经典型霍奇金淋巴瘤中尤其显著。霍奇金淋巴瘤可以无明确原因的自发出现，也可以发生于免疫缺陷背景下，后者更常见与EB病毒感染有关。易于发生霍奇金淋巴瘤的免疫缺陷疾病可以是医源性的（如移植后淋巴组织增生性疾病），也可以是病毒性的（如HIV所致AIDS，EB病毒）。总之，EB病毒在所有这类病变中都有影响。

图3. 经典型霍奇金淋巴瘤免疫组化，瘤细胞表达CD30（E）、PAX5（弱阳性，F），EB病毒编码的小RNA原位杂交阳性（G）。

推测经典型霍奇金淋巴瘤中和HRS细胞相对应的非恶性细胞是位于生发中心周边、淋巴滤泡边缘的部分特殊淋巴细胞。显微切割的HRS细胞克隆性免疫球蛋白H及κ基因重排，证实结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤及经典型霍奇金淋巴瘤中的HRS细胞为B细胞来源。此外，大部分病例中相应的肿瘤性B细胞似乎都是生发中心来源。

过去的四十年来，阿霉素、博来霉素、长春花碱、氮烯唑胺方案已成为经典型霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。霍奇金淋巴瘤的总体预后极好，85%的病例可达长期缓解及治愈。复发或难治型霍奇金淋巴瘤的标准治疗为自体干细胞移植后补救性化疗。自2012年起，CD30靶向治疗已成为经典型霍奇金淋巴瘤的一线治疗方案及复发/难治情况下的治疗方案。

2.间变性大细胞淋巴瘤

如前文所述，发现CD30之后，免疫组化研究确定了一种新型的淋巴瘤-间变性大细胞淋巴瘤；最初将其称为Ki-1淋巴瘤，是因为第一种直接针对CD30的单克隆抗体是Ki-1、在细胞膜及高尔基体区呈强阳性。这一淋巴瘤似乎具有独特形态学特征：肿瘤细胞高度非典型、体积大，形态特征多样，也有称为指示细胞的马蹄状细胞，是指细胞核呈肾形或HRS样的细胞。至少在淋巴结受累的早期，肿瘤细胞位于窦内，后续才更广泛的弥漫浸润。

图4. ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤累及蝶窦。形态学表现为大而多形性的瘤细胞呈片状，取代了正常组织。个别肿瘤细胞的细胞核呈肾形或马蹄状（标志细胞），偶见多核瘤巨细胞。

具有上述形态学表现的肿瘤可以是null/T细胞表型、也可以是B细胞表型。其实以往有人认为间变性大细胞淋巴瘤是组织细胞来源、或“组织细胞淋巴瘤”，部分间变性大细胞淋巴瘤中混有大量组织细胞也是导致这样分类的原因之一。实际工作中，不能仅凭形态学做出间变性大细胞淋巴瘤的诊断，因为低分化癌、肉瘤、恶性黑色素瘤等均可有类似形态表现。所以，CD30抗体对于间变性大细胞淋巴瘤的诊断来说，即使不是必需、也是非常有帮助的。

图5. ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤免疫组化：瘤细胞弥漫强阳性表达CD30（左上）、CD4（中上），细胞核和胞质表达ALK（右上）；CD2局灶弱阳性（左下），EMA弱阳性（中下），CD3阴性（右下）。

自从首次区分出间变性大细胞淋巴瘤以来，已发现有诸多形态学亚型，如经典型、淋巴组织细胞型、小细胞型、霍奇金样、肉瘤样型等。某些临床病理亚型也值得关注，如皮肤原发的CD30阳性T细胞淋巴增殖性疾病（淋巴瘤样丘疹病、皮肤原发的间变性大细胞淋巴瘤）、乳腺植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤。最新版的世界卫生组织分类中，这些类型已经从暂定更改为了特定亚型。

一般间变性大细胞淋巴瘤呈双峰分布，第一个发病高峰在青春期及年轻人，第二个高峰在60岁左右。尽管这是儿童淋巴瘤中较常见的类型，但年龄较大成人中却罕见。年轻患者的间变性大细胞淋巴瘤预后显著好于年龄较大患者。

间变性大细胞淋巴瘤研究中的里程碑事件是发现部分病例有t(2;5)易位。具有t(2;5)易位的病例一般为年轻患者，老年患者罕见。该基因涉及的相应断裂部位有NPM和ALK。2017年版世界卫生组织分类中将ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤列为亚型之一。其实ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤与CD30阳性外周T细胞淋巴瘤有显著重叠，但确定了二者的基因表达谱才将他们区分了出来。

ALK蛋白又称为CD246、NBLST3、ALK受体酪氨酸激酶。随着研究的深入，发现ALK基因有诸多易位配体、涉及不同肿瘤，具体如间变性大细胞淋巴瘤、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、非小细胞肺癌。就间变性大细胞淋巴瘤来说，目前发现的最常见易位仍是t(2;5)，形成NPM-ALK融合蛋白（约占75%）；其次是t(1;2)易位，形成TPM-ALK融合蛋白（约占15%）。上述基因重排常导致相关配体基因产物之一或之二出现表达。直接针对嵌合体NPM/ALK蛋白中ALK成分的单克隆抗体可作为t(2;5)检测的替代性标记。在有NPM/ALK嵌合体蛋白的病例中，抗ALK抗体表现为胞质及细胞核着色。非针对NPM融合蛋白的ALK-1染色则是胞质着色。

间变性大细胞淋巴瘤程度不一的表达常规T细胞标记，CD2、CD5、CD4常为阳性，但大部分病例不表达CD3；CD45、CD45RO、CD43也并非总是表达。一个有助于确诊的免疫组化特征是大部分病例表达细胞毒性颗粒蛋白，如TIA-1、颗粒酶B、穿孔素。大部分病例都是EB病毒阴性。几乎所有的T/null表型间变性大细胞淋巴瘤都可见克隆性TCR基因重排。间变性大细胞淋巴瘤中CD30细胞膜高表达，使得该病种成为CD30靶向治疗的主要病种。

3.乳腺植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤

乳腺植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤是一种罕见的、特殊类型的ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤，其免疫表型和形态学都符合这一点。其发病峰值为50岁左右。典型病例中，肿瘤细胞漂浮于植入物周围的渗出液中。这一瘤种是否与特殊类型的植入物相关，还有争议。

乳腺植入物相关间变性大细胞淋巴瘤进展期时，可在植入物周围形成实性肿物。可能有局部淋巴结的受累。总体预后极好，但有实性肿物形成则预后稍差。也有无法切除的病例报道，可用维布妥昔单抗（brentuximab vedotin）治疗，这是一种人源化CD30抗体和细胞毒性药物偶联的药物。

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